A版：
自身冠状动脉斑块破裂的位置

B版：
药物洗脱支架内血栓形成的影响因素
心房纤颤的药物治疗现状

C版：
冠状动脉旁路移植术住院病死率预测
对因心脏突发事件死亡的年轻患者的家属的体检，
可以发现其家属的心脏突发事件的危险性

D版：
心血管病口服抗凝治疗的实际应用
应用梗死心肌隔离技术修补心梗后室间隔前部穿孔

药物洗脱支架内血栓形成的影响因素
凤凰万峰心脏中心心脏内科 卢静 徐泽昌

　　由于药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）植入后支架内皮化延迟和迟发支架贴壁不全较常见，故预想其支架内血栓的发生率比裸金属支架（bare metal stents，BMS）高，但多项临床研究结果并不支持这一假设。根据发生时间一般将支架血栓分为急性（小于24小时），亚急性（1-30天）和晚期（大于30天）。e－CYPHER研究发现SES（雷帕霉素洗脱支架）植入后支架内血栓的发生率为0.88％，其中急性0.13%,亚急性0.61%，晚期0.14％，与裸金属支架内血栓发生率0.5-1.9%相比没有明显增加。虽然其发生率不高，但其临床后果严重：死亡率：7-19%，心肌梗死率57-85%，紧急CABG率30-44%。引起很多的重视，多个研究进行了报道，本文总结了DES内血栓形成的相关因素及其处理对策。
　　一、 局部因素
　　 1、支架扩张不全：支架扩张不充分和支架未完全覆盖病变，可促使血小板激活而形成支架内血栓，多支架置入、介入治疗前病变血管存在血栓、支架覆盖了分支血管的开口等也是支架内血栓形成的危险因素。在BMS植入后，血管内超声显示支架节段残余斑块负荷大及支架内横断面积小是支架内血栓形成的强烈预测因素。纽约哥伦比亚大学的Kenichi Fujii等对15例雷帕霉素洗脱支架植入后发生支架内血栓的病例与45例未发生血栓的病例进行对照研究发现，支架内血栓形成组的支架内最小横截面积（4.3±1.6mm2vs. 6.2±1.9mm2,p<0.001）及支架扩张（0.65±0.18vs. 0.85±0.14,p<0.001）较对照组小，而两组的支架贴壁不全的发生率没有明显差异。Alfonso等通过对12例BMS植入后支架内血栓形成患者在行介入治疗前进行了血管内超声检查，发现大多数患者都存在支架扩张不全，其中4例存在支架贴壁不全，另有2例支架边缘夹层发生。认为支架扩张不全及扩张后的残余狭窄与支架内血栓的形成有关。
　　2、支架长度： Moreno等在对11项药物洗脱支架的临床试验进行荟萃分析，包括2142例患者，支架内血栓形成发生率为0.54±0.65％。每个病变植入的支架数为1.2±0.2，病变长度(12.4±1.9)mm，平均支架长度为(18.8±4.0)mm，支架与病变长度之比为1.5±0.2。支架内血栓发生率与病变长度无关（r=0.405;p=0.217），但与支架的长度有关，即支架越长，血栓发生率越高（r=0.584;p=0.022），并且与支架和病变长度之比有关，该值越大，血栓形成发生率越高（r=0.526;p=0.097），并随着支架植入的数量而增加（r=0.584;p=0.059）。
　　3、支架重叠：在TAXUS VI、SIRIUS和New SIRIUS三个研究中，分别有27.8％、28％和35％的患者接受了支架重叠治疗，分别随访九个月、两年和一年，并未发现亚急性血栓的发生率明显增加。
　　适宜的支架释放技术可以减少支架血栓发生，包括支架大小的选择，支架定位准确，支架覆盖整个病变并至少超过病变两端1－2mm；并需高压充盈球囊使支架充分扩张和贴壁良好。另外血管内超声技术有助于支架释放的最佳定位。
　　二、 药物因素
　　阿司匹林和噻氯匹定或氯吡格雷的抗血小板药物联合应用使支架内血栓的发生率大大下降。虽然最佳的抗血小板治疗期限仍不清楚，但目前认为支架植入术后服用6－9个月甚至更长的时间。研究显示，对以上药物过敏或由于手术等其他原因不能服用上述药物的患者，支架内血栓的发生率显著增加。
　　对于晚期血栓的形成，尤其是“迟迟发血栓”（late－late theombosis）已有一些病例报道。2001年Colombo报道了一例47岁置入紫杉醇支架术后男性患者， 6个月冠脉造影显示支架内无明显内膜增生，将阿司匹林与噻氯匹定合用改为单用阿司匹林，十五天后出现急性心肌梗塞，冠脉造影显示支架内完全闭塞，导丝无法通过病变后转外科行搭桥手术。McFadden等报道了4例患者，分别于DES植入术后343、443、335、375天发生了心肌梗塞，4例均是停用抗血小板治疗后4－14天发生的，冠脉造影证实支架内晚期血栓形成。其中两例患者在其他血管内植入了BMS，造影显示在DES支架内血栓形成的同时，植入BMS的血管仍然是通畅的。
　　目前DES支架内晚期血栓形成的明确原因尚不清楚，DES延缓了支架内皮化进程是可能的原因。裸金属支架（BMS）植入后内皮化只需要几周时间，抗血小板治疗只需要2－4周，且因为BMS内皮化很快，晚期支架内血栓（PCI术后大于30天）极其少见。在支架植入术中应用血管内照射预防再狭窄治疗后，有许多晚期血栓形成的报道，血管内放射治疗后2－15个月内急性血栓形成的临床事件发生率为6.6％，动物研究证明晚期血栓形成的原因是照射治疗延迟了支架的内皮化进程。动物实验还证明，雷帕霉素洗脱支架在植入猪冠状动脉模型30天内与BMS相比明显抑制了支架内内皮的形成，但在90天到180天时发现内皮化程度与BMS无明显差异。而紫杉醇药物洗脱支架则明显延缓了支架内的再内皮化的进程。临床试验提示延长双重抗血小板治疗可以大大减少这类并发症的发生。在药代动力学方面，Cypher支架雷帕霉素在6周内基本完全释放，只留下带有多聚物载体的金属支架，而TAXUS－SR(slow release)是在10天内释放10％的紫杉醇，剩余的在多聚物内持续缓慢释放，TAXUS－MR(moderate release)支架是在10天内释放25％紫杉醇，剩余的药物缓慢释放，目前还不清楚这些药代动力学差异对支架内血栓形成的影响。
　　在植入DES后2004年美国ACCP指南推荐在冠脉病变植入雷帕霉素药物支架后联合阿司匹林和氯吡格雷2－3个月，在植入紫杉醇药物支架后应用6个月，但临床实践中往往使用的时间达到6个月至1年，我们还需要更多临床试验来确定支架植入后氯吡格雷的治疗时间窗及合理的抗血小板治疗方案。
　　三．支架因素：
　　目前药物洗脱支架的临床研究中，研究最多的是雷帕霉素和紫杉醇药物洗脱支架，，在REALITY研究中，1353例患者随机分为CYPHER和TAXUS组，在一个月内急性与亚急性血栓的发生率分别为0.4％和1.8％（P＝0.0196）,但由于1例随机分入CYPHER组的患者植入了TAXUS支架，发生支架内血栓被统计入TAXUS组，影响了随机化分组，因此研究结果有争议。Kastrati的ISAR-DESIRE结果显示紫杉醇药物洗脱支架比雷帕霉素药物洗脱支架有更高的支架血栓发生率。而SIRTAX试验研究中，1012名患者被随机分入CYPHER和TAXUS组，九个月后支架内血栓的发生率分别为2.0%与1.6％，没有统计学差异。Moreno等对十个DES与BMS的随机临床对照试验进行了荟萃分析，发现雷帕霉素与紫杉醇药物洗脱支架的支架内血栓发生率分别为0.57%和0.58%，没有统计学差异。因此有关两种药物洗脱支架血栓形成的差异，需更多大规模临床试验去证实。
　　Virmani等2004年报告了1例5 8岁男性，置入SES后8个月造影和超声未发现再狭窄和内膜增生，但18个月时发生非Q波心肌梗死，造影显示左回旋支支架近端闭塞，导丝无法通过狭窄，随后出现心跳呼吸骤停，经抢救无效死亡。尸检发现，SES局部存在血栓闭塞，伴过敏反应。Virmani等认为，局部炎症反应极可能与Cypher支架的多聚载体有关。

心房纤颤的药物治疗现状

　　心房纤颤(atrial fibrillation；AF)是最常见的心律失常，成人中发病率约为2%，65岁以上人群中发病率为5.9%。与其相关的血栓性中风，心房收缩功能障碍及心动过速导致的心肌病明显增加患病率及死亡率。中国AF流行病学调查研究发现，发现我国AF患病率为0.77%，标准化的发生率为0.61%，所有AF中，瓣膜性、非瓣膜性和孤立性AF所占的比例分别为12.9%，65.2%和21.9%
一、AF的临床分类
　　房颤的分类方法较多，依照其有无基础疾病可分为孤立性房颤(心脏基础结构正常者)或继发性房颤(伴随有高血压性心脏病、瓣膜病或其它基础心脏病者)。
ACC/AHA/ESC房颤控制指南根据AF的发作间期进行了简单实用的分类(图1)。

　　首次发现的AF称为初发性AF(first detected episode of AF)。当患者出现2次或更多次发作时应考虑复发性AF(recurrent atrial fibrillation)。AF一旦在7天内自动终止，则称阵发性AF(paroxysmal atrial fibrillation； PAF)；若持续存在，则称持续性AF(persistent atrial fibrillation)，即使药物治疗或心律电转复能够终止发作也仍称为持续性AF。持续性AF既可能是首次表现，也可能是PAF反复发作到极致的结果。持续性AF中包括长期存在的AF（例如，超过1年），此时如不宜采用或未采用心律转复则通常发展为持久性AF(permanent atrial fibrillation)。继发于急性心肌梗塞、心脏手术、心肌炎、甲状腺机能亢进或急性肺脏病变等情况的AF应个别考虑。
二、AF的药物治疗
　　AF的药物治疗有三方面的目的：控制室率、恢复窦律和抗凝治疗。
　　 1.控制室率是AF药物治疗的第一步。在老年病人，尤其是存在房室传导功能障碍的病人，在AF一开始时心室率就能得到较好的控制。但大多数房室传导功能正常的病人，控制室率是必要的手段。药物的药理学特征，临床情况的紧急程度，病人的血流动力学稳定性，合并的药物治疗以及临床条件决定了需要应用哪些药物治疗及选择何种给药途径。一般来说，当临床情况需要紧急处理时，可静脉应用快速起作用的钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂，但只有少数AF病人会出现如此紧急的血流动力学改变。在多数病人，口服短效的钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂就足够了，长效药物用于长期的临床应用。较弱的房室节阻滞药物地高辛主要用于房室节功能不良、单一药物不能有效控制或合并心衰病人的辅助治疗。心率需要控制的范围较难确定，但临床上，静息心率小于80次/min，活动时心率增加小于静息心率的90%是可以接受的。有些病人对经典的钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂无反应，可以选用胺碘酮。不管选择何种药物，控制心室率是非常重要的，因为长时间的快速心率不但导致严重症状，还会使部分病人的左室功能受损。
　　2.节律控制是药物治疗的又一大方面。它有两方面的内容：即恢复窦律和防止复发。可以通过直流电或药物的方法来转复AF心律。电复律技术成熟，尤其对选择性病人安全有效。但临床上需要紧急电转复的情况并不多见，因为病人在经过心率控制后临床情况相对稳定，并且需要进一步处理基础疾病。选择性电转复的成功率可达95%以上。但由于电转复时，病人的AF基础仍然存在，故其近期和远期复发率均较高。电转复之前要求禁食和抗凝。
　　药物转复虽然成功率较低，但易于被病人接受，故应用广泛。经典的ⅠA类和ⅠC类药物经口服或静脉应用都有良好效果。ⅠC类药物对于终止正常或接近正常心脏近期发生的AF效果更佳，并可经口服或其它途径应用。静脉Ibutilide和口服Dofetilide做为其代表。Ibutilide 控制新发生的AF效果良好，对心房扑动高度有效，但尖端扭转性室速是其最主要的不良反应，约在2-4%的病人中发生，多为女性、高龄和左室功能障碍者。因此限制了其在心脏外科尤其是冠脉旁路手术术后AF病人中的使用。Dofetilide宜用于住院期间需口服药物控制AF的病人。其对持续性AF的转复率为30%，同Ibutilide一样，其主要的副作为亦为尖端扭转性室速，主要发生于用药早期。胺碘酮在AF的急性期转复方面得到较广泛的应用。尤其是大剂量静脉使用胺碘酮常在数小时内转复AF。
　　AF非发作期间的窦律维持是药物治疗的最大问题，至今没有任何药物能在大样本人群中安全有效地应用。ACC/AHC/ESC关于AF的最新指南中根据心脏的基础病因不同而制定了治疗AF的一线药物和替代药物(图4)。在充血性心衰病人的安全有效的药物为Dofetilide和胺碘酮，在冠心病病人中索它洛尔，Dofetilide和胺碘酮可供选择。值得一提的是，一些非抗心律失常药物在心律控制方面亦能起到重要作用。如血管紧张素转化酶抑制剂，可以限制心房纤维化同时减少心梗后AF的发作频率，其控制高血压的作用亦减少了大多数AF的共有病因，而从AF致病基础方面起控制作用。
　　控制心率还是控制心律的选择是临床医生遇到的一个无法回避的问题。对于PAF来讲，治疗应针对心律失常本身。而对于持续性AF病人来讲，临床医生将面对是否恢复窦律或接受心律失常而进行室律控制的两难境地。心率控制策略允许心律失常存在，通过控制室率来达到改善症状的目的。此种情况下，心房仍为颤动状态，血栓形成的风险依然存在，心室的充盈因缺少心房收缩贡献而下降。另一方面，心律的控制则以恢复窦律和房室收缩的协调性为目的。理论上，此方案亦有助于减缓或阻止持久性AF的发生及血栓的形成。但值得考虑的是，抗心律失常药物常有促心律失常的作用。在对AF病人应用硫氮唑酮心率控制和应用胺碘酮伴或不伴直流电转复心律控制的对比研究中，此两种方案有相似的改善生活质量的作用。尽管心律控制组只有56%的病人转复窦律，此组6分钟步行试验表明，其运动耐受力明显改善，但住院时间亦增加。AFFIRM(房颤心律控制随访调查)研究中有4000多名持续性AF病人参与，这些病人(平均年龄70岁)同时伴有一个以上中风或死亡危险因素，基本可以耐受AF。大约50%的病人有高血压病史，25%的病人有冠心病病史或心衰史。病人被随机分配到心率控制组和心律控制组，心率控制组应用地高辛，β受体阻滞剂或钙拮抗剂控制心率，而心律控制组则应用胺碘酮、索它洛尔、心律平，必要时电转复进行心律控制。随访中，心律控制组只有60%的病人恢复窦律，心率控制组则80%的病人达到满意的心率控制目标。两组间在第一终点――死亡率上没有显著性差别，在中风、生活质量，功能状态等第二终点上，两组间亦没有显著性差别，但心率控制组均有优于心律控制组的趋势。在年龄小于65岁亚组的病人中，心律控制组较优。但在多变量分析中，不管是药物、自发性或直流电转复窦律，均可明显减少死亡率。
　　3.抗凝治疗是AF治疗中最重要的问题，因为栓塞可造成AF病人灾难性的后果。不管是何种AF类型或选择何种治疗方案，只要没有禁忌，病人有一个以上的血栓形成风险时，就应该考虑抗凝治疗。在药物或电转复之前亦需要抗凝治疗一段时间。华法令是最常用和有效的抗凝药物，对于低中度风险或高危病人又不能使用华法令时，可以选择阿斯匹林治疗。