窦性心率震荡在冠心病领域的应用
北京大学人民医院心内科 易忠 郭继鸿

　　急性心肌梗死患者是心源性猝死的高危人群，筛选出高危患者进行合理的预防和干预可降低死亡率。尽管已有不少指标应用于心梗后患者危险度的预测，但即使联合应用不同指标，阳性预测的准确性也仅达30％。新近发现的病理生理现象——窦性心率震荡（Heart Rate Turbulence,HRT），于1999年开始应用于心梗后长期死亡率的预测^[1]，随着研究的深入，目前已扩展到心梗患者危险分层、筛选ICD患者的以及评价疗效等领域。
一、研究简史
　　HRT是指一次室性早搏后出现心率先加快随后减慢的生理现象，而心肌梗死后的高危猝死患者室性早搏后HRT现象减弱或消失。HRT反映了压力反射的敏感性和自主神经系统的平衡，可通过检测震荡初始（Turbulence Onset，TO）和震荡斜率（Turbulence Slope，TS）两指标进行评价。最早是由德国慕尼黑学者Schmidt提出，发表在著名的《柳叶刀》上[1]。此后研究逐渐增多，2004年4月在欧洲庆祝了首篇HRT现象文献发表5周年^[2]。
二、冠心病患者自主神经的变化
　　人体的心血管系统受神经和内分泌系统的调节，其中神经系统的调节起主要作用。心脏的电稳定性依赖于迷走神经、交感神经和体液之间的平衡，瞬间心率是迷走神经与交感神经双重作用的结果。
无论急性或是陈旧心肌梗死均存在自主神经受损，表现为交感神经活性增强和迷走神经活性减弱，这种自主神经系统张力的变化与恶性室性心律失常的发生密切相关。心肌缺血时，缺血区及其边缘的心肌组织中神经末梢的传入冲动明显增加，因而刺激心脏交感神经使之活性增强；此外，在阻断冠脉血流后，心输出量减少和血压降低，通过颈动脉窦和主动脉弓压力感受器，使交感神经活性反射性增强，而迷走神经活性减弱。
　　心脏交感神经活性增强后可显著降低易损期阈值，加之缺血区局部体液因素，如：缺氧、高血钾、酸中毒等因素的刺激，使缺血区局部心肌组织中儿茶酚胺浓度升高，后者通过增加Ca2＋内流，促使慢反应电位的形成；促进心肌细胞内ATP分解，促进K＋外流，使有效不应期缩短，导致严重心律失常。此外，阻断冠脉后交感中枢活性增强，直接增快心率、升高血压、使血小板聚集、纤维蛋白活性增强、冠脉收缩，这些因素共同作用后可能触发更严重的缺血事件、恶性心律失常甚至猝死^[3]。
三、急性心肌梗死患者死亡率的预测和危险分层
　　心梗急性期，88～100％患者伴发室性早搏，为HRT的检测提供了有利的条件。在多中心心梗后研究（the multicenter post-infarction program study，MPIP）和欧洲心梗胺碘酮试验（European myocardial infarction amiodarone trail，EMIAT）两项回顾性研究中，研究者对急性心梗后患者1～3周后的动态心电图资料进行HRT分析[1]，评价检测结果其对心梗后患者死亡风险的预测价值。
　　MPIP研究共有715例急性心梗患者入组，其中138例患者因房颤、动态心电图检查中无室性早搏、或因缺少部分观察项目而出组，剩余577例进入分析的患者平均随访22个月，75例死亡；EMIAT共743例急性心肌梗死患者入组，有614例患者进入分析，平均随访21个月，87例死亡。
　　在随访期间，两组均可见TO、TS与总死亡率密切相关。在EMIAT，TS是最强的并且是唯一预测死亡率的指标；而在MPIP中，TS是继LVEF之后第二强的预测心梗后死亡率指标。
　　如果将TO、TS作为单一指标来看，在MPIP中，LVEF和TS是仅有的独立变量（P<0.001）；在EMIAT中，有五个变量是死亡率的独立预测指标，分别为：TO、TS、既往心梗病史、LVEF、以及平均心率。如果将TO和TS两指标结合起来进行多变量分析，无论在MPIP还是在EMIAT中，TO和TS两者都异常是最强的预测指标；如果HRT、压力反射的敏感性以及心率变异性均异常时，急性心肌梗死患者发生心性猝死的可能性增加16.8倍（P<0.0001）。
　　多数心脏猝死发生在出院后数天到数周，因此，急性心肌梗死急性期（48小时内）HRT检查的结果对心梗患者长期预后的评估有重要意义。Malik等人在心梗后自主神经张力及自主神经反射的研究中（The Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction Study，ATRAMI）^[4]，比较了心梗48小时内HRT与其他死亡预测指标的预测价值。该研究包括1,212例心肌梗死患者，平均随访20.3个月。结果表明，TS值是死亡的最强的单变量指标，急性心梗期间的HRT值能预测心梗患者的长期预后。急性心梗患者如果LVEF异常时，结合HRT现象的消失可将阳性预测值提高到60％，而且不改变阴性预测值（92％）。
　　Barthel^[5]通过1942例急性心肌梗死患者的研究，首次提出根据HRT检测结果对急性心肌梗死患者进行危险分层。研究发现，HRT 2级是患者死亡最强的预测因素，死亡危险度5.9，强于于LVEF<30％，从而提出可以根据急性期测定的HRT结果对心梗患者进行危险分层。
四、用于筛查应植入ICD的患者
　　Sestito^[6]比较了频发室早合并冠心病患者与心脏结构正常患者的HRT，结果发现冠心病患者HRT。TO、TS值的改变独立于其他指标（如年龄、LVEF值），而且，不受有否心梗病史的影响。有频发室早而心脏结构正常的患者HRT检测值并无改变，提示导致HRT值变化的原因为异常的冠脉血供而非频发的室早，TS值可作为筛选需要植入ICD患者的指标。
五、各种治疗对HRT检测值的影响
㈠再灌注治疗
　　心梗后，现代的心肌再灌注技术（包括直接经皮行冠脉介入、溶栓治疗）能明显改善心梗患者的预后。患者的预后取决于冠脉能否持续地完全再通，达TIMI Ⅲ级，不完全的组织灌注（TIMI≤Ⅱ）会导致微血管功能不全，使患者预后不良。
　　为了解患者再灌注治疗后HRT的变化情况，研究者^[7]选择了126例心梗患者，均在入院后1h内做动态心电图，在胸痛6h内溶栓治疗或直接进行冠状动脉腔内成形术，根据冠状动脉造影进行TIMI血流分级(TIMI Ⅲ级或TIMI≤Ⅱ级)。结果显示，TIMI Ⅲ级再灌注治疗早期HRT值即可恢复，而TIMIⅡ级者HRT持续受损。再灌注后HRT的改善与血流改善的程度有显著的相关性；缺血再灌注后，自主神经的压力反射续性激活，导致心率反射性增快，使压力感受器敏感性下降。
㈡冠脉搭桥术^[8]
　　冠脉搭桥术后早期HRT值明显下降，提示在术后围手术期压力反射敏感性下降。另一研究对冠状动脉搭桥术患者进行HRT检测，可预测术后1年内的死亡率。入选了146例患者，在校正了年龄、LVEF等指标的影响后，TS异常是冠脉搭桥术后死亡的独立预报因素，其预后价值优于年龄和LVEF值，而TO值无明确的预测价值。
㈢β受体阻滞剂
　　 β受体阻滞剂能有效治疗缺血及再灌注心律失常，是最早被证实能有效降低心肌梗死后心律失常危险的药物。β受体阻滞剂在急性心肌梗死中应用，大大提高了患者的生存率。服用β受体阻滞剂的冠心病患者，TS值增高^[9]。
六、结语
　　HRT是一项简易、无创、便宜而又可靠的检测手段，随着研究的深入，正不断拓宽其在冠心病和其他领域中的应用。目前急待解决的问题是能否通过增加对一些影响HRT的因素（如年龄、心率等）的修正，而进一步提高其敏感性和阳性预测值。此外，关于HRT机制的实验研究也有待进一步深入。 参考文献：略